CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Arimidex, 1 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 93 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4)Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Białe, okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane około 6,1 mm oznakowane po jednej stronie A a po drugiej stronie Adx1.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowaniaArimidex jest wskazany w:

• leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie

obecność receptora estrogenowego;

• leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono

w guzie obecność receptora estrogenowego;

• leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Arimidex u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę.

U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nereknależy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby. Zaleca sięzachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkichzaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób stosowania

Produkt Arimidex jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt Arimidex jest przeciwwskazany:

• u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią,

• u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produkt Arimidex nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadkuwątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężeniahormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH]i (lub) estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnegostosowania produktu leczniczego Arimidex z analogami LHRH.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny

z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na gęstość mineralną kości

Arimidex powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszeniegęstości mineralnej kości, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamań kości (patrzpunkt 4.8).

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonanebadanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzaćpodczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozyi regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych,np. bisfosfonianów, które mogą zahamować dalszą utratę składników mineralnych kościspowodowaną stosowaniem produktu Arimidex u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8).

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyćekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Arimidex u pacjentekz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrzpunkt 4.2). Leczenie powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka oszacowanegoindywidualnie dla każdej pacjentki.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja naanastrozol (GRF<30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nereknależy produkt Arimidex stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Arimidex nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniuz terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nieustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenieestradiolu, produktu Arimidex nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jakouzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dziecii młodzieży są niedostępne.

Nadwrażliwość na laktozę

Produkt Arimidex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania klinicznez antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmuantypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Arimidex z innymiproduktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowychz udziałem izoenzymów CYP.

Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane.Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu nastężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP.

W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzonowystępowania klinicznie istotnych interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie Arimidex i inne,często stosowane produkty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcjiz bisfosfonianami (patrz punkt 5.1).

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętachwykazały szkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Produkt Arimidex jest przeciwwskazanyu kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex w okresie karmienia piersią. ProduktArimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Płodność

Wpływ stosowania produktu Arimidex na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętachwykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Arimidex nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. U kobiet stosujących produktArimidex może wystąpić osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachowaćostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub raportów spontanicznych. O ile nie zaznaczonoinaczej, wyszczególnione kategorie częstości występowania zostały skalkulowane na podstawie liczbyzdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], przeprowadzonymu 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat(Arimidex, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC).

Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układówi narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (1/10),często (1/100, 1/10), niezbyt często (1/1000, 1/100), rzadko (1/10000, 1/1000), bardzo rzadko(1/10000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca,nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie.

Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości Działania niepożądane według SOC i częstości

Zaburzenia metabolizmu i Często Brak łaknieniaodżywiania Hipercholesterolemia Niezbyt często Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez)

Zaburzenia psychiczne Bardzo często Depresja

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy

Często Senność

Zespół cieśni nadgarstka*

Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzenia smaku)

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorącaZaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka

Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,żółciowych aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT)

w surowicy

Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości Działania niepożądane według SOC i częstości

Niezbyt często Zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy

Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Często Ścieńczenie i przerzedzenie włosów Reakcje alergiczne

Niezbyt często Pokrzywka

Rzadko Rumień wielopostaciowy

Reakcje anafilaktoidalne

Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina**

Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Bardzo często Bóle i sztywność stawów,tkanki łącznej Zapalenie stawów Osteoporoza

Często Bóle kości

Bóle mięśni Niezbyt często Palec trzaskający

Zaburzenia układu rozrodczego i Często Suchość pochwy

piersi Krwawienia z pochwy***

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Bardzo często Osłabienie

* Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących Arimidex w trakcie badań klinicznych niż u tych stosujących tamoksyfen. Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia.

** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (1/10 000, 1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej.

*** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię produktem Arimidex. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia.

Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanychw badaniu ATAC dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, niezależnie od ich związkuprzyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku, zgłaszanych u pacjentek w czasie przyjmowaniaterapii w ramach badania oraz do 14 dni po zakończeniu podawania produktu w tym badaniu.

Tabela 2 Określone działania niepożądane w badaniu ATAC

Działania niepożądane Arimidex tamoksyfen

(N=3092) (N=3094) Uderzenia gorąca 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)Bóle i sztywność stawów 1100 (35,6%) 911 (29,4%)Zaburzenia nastroju 597 (19,3%) 554 (17,9%)Zmęczenie/osłabienie 575 (18,6%) 544 (17,6%)Nudności i wymioty 393 (12,7%) 384 (12,4%)Złamania kości 315 (10,2%) 209 (6,8%)Złamania kręgosłupa, bliższej nasady kości udowej 133 (4,3%) 91 (2,9%)lub nadgarstka/złamanie Collesa

Złamania nadgarstka/złamania Collesa 67 (2,2%) 50 (1,6%)

Złamania kręgosłupa 43 (1,4%) 22 (0,7%)Złamania bliższej nasady kości udowej 28 (0,9%) 26 (0,8%)Zaćma 182 (5,9%) 213 (6,9%)Krwawienia z pochwy 167 (5,4%) 317 (10,2%)Choroba niedokrwienna serca 127 (4,1%) 104 (3,4%)Dławica piersiowa 71 (2,3%) 51 (1,6%)Zawał mięśnia sercowego 37 (1,2%) 34 (1,1%)Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych 25 (0,8%) 23 (0,7%)Niedokrwienie mięśnia sercowego 22 (0,7%) 14 (0,5%)Wydzielina z pochwy 109 (3,5%) 408 (13,2%)Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 87 (2,8%) 140 (4,5%)Powikłania zakrzepowo-zatorowe dotyczące żył

głębokich w tym zatorowość płucna 48 (1,6%) 74 (2,4%)Niedokrwienne incydenty mózgowo-naczyniowe 62 (2,0%) 88 (2,8%)Rak endometrium 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy częstość złamań w grupie otrzymującejprodukt Arimidex i w grupie otrzymującej tamoksyfen wynosiła odpowiednio 22 na 1000 pacjento-lati 15 na 1000 pacjento-lat. Częstość złamań obserwowana w grupie stosującej Arimidex była zbliżonado częstości obserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie o podobnym rozkładzie grupwiekowych. Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych produktemArimidex oraz 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem.

Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowanaw badaniu ATAC wśród pacjentek przyjmujących Arimidex wskazuje na ochronne działanietamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, stronainternetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl.

4.9 Przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania produktu Arimidex są ograniczone.W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniachklinicznych stosowano różne dawki leku. U mężczyzn, zdrowych ochotników, podawano do 60 mgjednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi do 10 mg na dobęcodziennie. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości jednorazowej dawki produktuArimidex, która może wywołać zagrożenie życia. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla anastrozolu.W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami.U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania sięanastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania może być dializa. Należystosować ogólne leczenie wspomagające, w tym często monitorować istotne parametry fizjologicznei starannie obserwować stan pacjentki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet pomenopauzie estradiol jest głównie produkowany w tkankach obwodowych na drodze przekształceniaandrostendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnieprzekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi poprawę wywołuje zmniejszeniestężenia estradiolu we krwi. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauziestosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradioluo ponad 80%.

Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej.

Anastrozol podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronuzarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Dlatego w czasie leczenia anastrozolemnie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi

Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieDwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie1033IL/0027) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności produktu Arimidex w porównaniuz tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lubz przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dlahormonów płciowych. Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mgproduktu Arimidex raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktamikońcowymi w obu badaniach były: czas do progresji guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza naleczenie oraz bezpieczeństwo leczenia.

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, żeArimidex miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresjiguza (współczynnik ryzyka, HR) 1,42, a 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82] mediana czasu doprogresji 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla produktu Arimidex i dla tamoksyfenu, p=0,006);odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne dla produktu Arimidexi tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że Arimidex i tamoksyfen wykazały podobny odsetekobiektywnych odpowiedzi guza i czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktówkońcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. W grupach terapeutycznych w obu badaniach liczba zgonów była bardzo mała, co nie pozwalało wyciągnąć wniosków na temat różnic między tymi lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego.

Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieArimidex był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005)u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpiła progresja po leczeniutamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentekzostały zrandomizowane do otrzymywania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg produktuArimidex lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymiskuteczności były czas do wystąpienia progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie.Obliczano również odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (trwających dłużej

niż 24 tygodnie), odsetek progresji i odsetek przeżycia. W obu badaniach nie było istotnych różnicmiędzy grupami terapeutycznymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych

W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersileczonych przez 5 lat (patrz poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę leczeniauzupełniającego produktem Arimidex nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżyciawolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących Arimidex w porównaniuz tamoksyfenem obserwowano dla tego parametru w odniesieniu do prospektywnie zdefiniowanejpopulacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.

Tabela 3 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ATAC: analiza po zakończeniu

5-letniego okresu leczenia

Punkty końcowe

dotyczące

skuteczności terapii

Liczba zdarzeń (częstość)

Populacja ITT (pacjentki

zakwalifikowane do badania)

tamoksyfen

(N=3116)

Pacjentki z guzem z ekspresją

receptorów dla hormonów

płciowych

Arimidex tamoksyfen

(N=2618) (N=2598)

Arimidex

(N=3125)

Przeżycie wolne od 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) choroby a

Współczynnik 0,87 0,83 ryzyka

Dwustronny 95% 0,78 do 0,97 0,73 do 0,94 przedział ufności

Wartość p 0,0127 0,0049Przeżycie wolne od 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)wznowy odległej b

Współczynnik 0,94 0,93 ryzyka

Dwustronny 95% 0,83 do 1,06 0,80 do 1,07 przedział ufności

Wartość p 0,2850 0,2838Czas do nawrotu c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)Współczynnik 0,79 0,74ryzyka

Dwustronny 95% 0,70 do 0,90 0,64 do 0,87 przedział ufności

Wartość p 0,0005 0,0002Czas do wznowy 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)odległej d

Współczynnik 0,86 0,84 ryzyka

Dwustronny 95% 0,74 do 0,99 0,70 do 1,00 przedział ufności

Wartość p 0,0427 0,0559Pierwotny rak 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)drugiej piersi

Iloraz szans 0,59 0,47Dwustronny 95% 0,39 do 0,89 0,30 do 0,76przedział ufności

Wartość p 0,0131 0,0018

Całkowite 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) przeżycie e

Współczynnik 0,97 0,97 ryzyka

Dwustronny 95% 0,85 do 1,12 0,83 do 1,14 przedział ufności

Wartość p 0,7142 0,7339a Przeżycie wolne od choroby − uwzględnia wszystkie przypadki nawrotu choroby w postaci wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego guza drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

b Przeżycie wolne od wznowy odległej − jest definiowane jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy

odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

c Czas do nawrotu choroby jest definiowany jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego raka drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi.d Czas do wznowy odległej jest definiowany jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi.

e Liczba pacjentek (wyrażona jako odsetek %), które zmarły.

Jednoczesne podawanie produktu Arimidex i tamoksyfenu nie wykazało zwiększenia skutecznościw porównaniu z leczeniem samym tamoksyfenem zarówno u wszystkich pacjentek jak i u pacjentekz obecnością receptora estrogenowego w guzie. Grupa leczona w ten sposób została wyłączonaz badania.

Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 10 lat w wyniku długotrwałej obserwacji porównawczejskutków leczenia produktem Arimidex i tamoksyfenem wykazano zgodność wyników z poprzednimianalizami.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych, które wcześniej były leczone tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym.

W badaniu fazy III (ABCSG 8) z udziałem 2579 pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi,u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, i które zostały poddane zabiegowichirurgicznemu z następczym napromienianiem lub bez napromieniania, oraz które nie otrzymywałychemioterapii, zmiana leczenia na Arimidex po wcześniejszym, 2 letnim leczeniu uzupełniającymtamoksyfenem wykazała statystycznie znamienną przewagę leku Arimidex pod względem czasuprzeżycia wolnego od choroby, w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, przy medianie okresuobserwacji wynoszącej 24 miesiące.

Tabela 4 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ABCSG 8: analiza danych Punkty końcowe Liczba incydentów (częstość)

dotyczące

Arimidex tamoksyfen skuteczności

(N=1297) (N=1282) terapii

Przeżycie wolne od 65 (5,0) 93 (7,3) choroby

Współczynnik 0,67 ryzyka

Dwustronny 95% 0,49 do 0,92 przedział ufności

Wartość p 0,014

Czas do nawrotu 36 (2,8) 66 (5,1) choroby

Współczynnik 0,53 ryzyka

Dwustronny 95% 0,35 do 0,79 przedział ufności

Wartość p 0,002Czas do wznowy 22 (1,7) 41 (3,2)odległej

Współczynnik 0,52 ryzyka

Dwustronny 95% 0,31 do 0,88 przedział ufności

Wartość p 0,015Pierwotny rak 7 (0,5) 15 (1,2)drugiej piersi

Iloraz szans 0,46Dwustronny 95% 0,19 do 1,13przedział ufności

Wartość p 0,090Przeżycie 43 (3,3) 45 (3,5)całkowite

Współczynnik 0,96 ryzyka

Dwustronny 95% 0,63 do 1,46 przedział ufności

Wartość p 0,840

Dwa kolejne, podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), z których w jednym pacjentki byłypoddawane zarówno zabiegowi chirurgicznemu jak i chemioterapii, a także łączna analiza badańABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdziły te wyniki.

Profil bezpieczeństwa preparatu Arimidex w tych 3 badaniach był zgodny z obserwowanymwcześniej, u pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzieobecność receptora estrogenowego.

Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density, BMD)

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie nad zastosowaniem anastrozolu z bisfosfonianami –ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234 kobietypo menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z obecnością receptora estrogenowego w guzie, u którychzaplanowano leczenie produktem Arimidex w dawce 1 mg na dobę zostały zakwalifikowane do grupymałego, umiarkowanego lub dużego ryzyka, zgodnie z występującym u nich ryzykiem złamańniskoenergetycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masy kostnejw odcinku lędźwiowym kręgosłupa, przeprowadzona metodą DEXA. Wszystkie pacjentkiotrzymywały leczenie witaminą D i wapniem. Pacjentki w grupie małego ryzyka otrzymywaływyłącznie produkt Arimidex (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były randomizowanedo leczenia produktem Arimidex i ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień (N=77) lubproduktem Arimidex i placebo (N=77), a pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały Arimidexi ryzedronian w dawce 35 mg, raz na tydzień (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym byłazmiana gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, po 12 miesiącach w stosunku do wartościw chwili rozpoczęcia badania.

Główna analiza 12-miesięczna wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniej umiarkowanymdo dużego ryzykiem złamań niskoenergetycznych, otrzymujących Arimidex w dawce 1 mg na dobęw połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień, nie wystąpiło zmniejszenie gęstościmasy kostnej (oceniane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, metodą DEXA). Dodatkowo,nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD obserwowano w grupie małego ryzyka otrzymującejtylko produkt Arimidex w dawce 1 mg na dobę. Wyniki te były jednakowe dla zmiany BMD całego

stawu biodrowego po 12 miesiącach względem wyniku w warunkach wyjściowych, tj. drugiej zmiennej służącej do oceny skuteczności.

Wyniki badania dowodzą, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć w leczeniu i zapobieganiumożliwej demineralizacji kości u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u którychplanowane jest leczenie produktem Arimidex.

Dzieci i młodzież

Arimidex nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności w badanejpopulacji dzieci i młodzieży (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby można byłowyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danych dotyczącychmożliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem Arimidexw jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanymniedoborem hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency - GHD), testotoksykozą,ginekomastią i zespołem McCune-Albright (patrz punkt 4.2).

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono52 chłopców z GHD w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat włącznie) leczonych przez 12 do36 miesięcy produktem Arimidex, w dawce 1 mg/dobę lub placebo jednocześnie z hormonemwzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania.

Nie zaobserwowano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu do placebo dla takichparametrów wzrostu, jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost faktyczny, wzrost SDS (ang.Standard Deviation Score) i szybkość wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczbaleczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa,w grupie anastrozolu w porównaniu do placebo odsetek złamań był zwiększony i występował trendzmniejszenia gęstości mineralnej kości.

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej(w wieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, nazywanym takżetestotoksykozą, leczonych jednocześnie produktem Arimidex i bikalutamidem. Celempierwszorzędowym badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczeniaskojarzonego w okresie 12 miesięcy. Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcyleczenia skojarzonego (jeden z pacjentów nie odbył obserwacji po zakończeniu badania).Nie stwierdzono znamiennej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia,w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania.

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie z udziałem82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat włącznie) z ginekomastią trwającądłużej niż 12 miesięcy, leczonych produktem Arimidex przez okres do 6 miesięcy, w dawce 1 mg nadobę lub otrzymujących codziennie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy międzyliczbą pacjentów, u których zmniejszenie całkowitej masy piersi wyniosło 50% lub więcej po6 miesiącach leczenia, pomiędzy grupą leczoną produktem Arimidex i otrzymującą placebo.

Badanie 0001 to otwarte badanie nad farmakokinetyką produktu Arimidex w dawce 1 mg na dobę,podawanej wielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewaniaz ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowym punktem końcowym było zbadanieodsetka pacjentów, u których doszło do zmniejszenia wyliczonej łącznej objętości obu piersi

przynajmniej o 50%, a także tolerancja przez pacjentów i bezpieczeństwo. U 56% (20/36) chłopców,którzy ukończyli 6 miesięcy zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o 50% lubwięcej

Badanie zespołu McCune-Albright

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, poznawcze badanie z udziałem 28 dziewcząt (w wieku od 2 do 10 lat) z zespołem McCune-Albright (ang. MAS). Pierwszorzędowym punktem końcowym było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa anastrozoluw dawce 1 mg, na dobę u pacjentów z MAS. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawieodsetka pacjentów spełniających wcześniej określone kryteria odnoszące się do krwawień z pochwy,wieku kostnego i szybkości wzrostu. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstościwystępowania krwawień w czasie leczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skaliTannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznieznamiennej zmiany wskaźnika zwiększenia wieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu dowartości tego wskaźnika w momencie rozpoczęcia badania. Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) byłznacząco zmniejszony (p0,05) w 12. miesiącu w porównaniu okresu sprzed leczenia i w miesiącu 0,a także w okresie drugich 6 miesięcy (miesiące 7. do 12.).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występujezwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, alenie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłanianiamiały klinicznie istotny wpływ na stężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym podczas podawania razna dobę. Stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90-95% stężenia w stanie stacjonarnym po siedmiudawkach dobowych, a kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że kinetykaanastrozolu zależy od wielkości dawki lub czasu podawania leku.

U kobiet po menopauzie farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku.

Dystrybucja

Anastrozol wiąże się z białkami osocza tylko w 40%.

Eliminacja

Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin. U kobietpo menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jestwydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki. Anastrozol ulegametabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronizacji. Metabolity są wydalanegłównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamujeaktywności aromatazy.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30%mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 1033IL/0014).Jednak u ochotników z marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne doobserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczasdługoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mieściły sięw zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężkąniewydolnością nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jesteliminowany głównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności mieściły się w zakresiewartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężkimupośledzeniem czynności nerek produkt Arimidex powinien być stosowany ostrożnie (patrz punkt 4.2i 4.4).

Dzieci i młodzież

U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany,rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu byłmniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewczątanastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie danych z nieklinicznych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwafarmakologicznego, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi odnośnie toksycznościwielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości, toksycznego oddziaływania napłodność dla wskazanej populacji.

Toksyczność ostra

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanegodoustnie była większa niż 100 mg/kg mc./dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc./dobę.W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki była większa niż45 mg/kg mc./dobę.

Toksyczność przewlekła

W badaniach na zwierzętach działania niepożądane były obserwowane tylko po zastosowaniu dużychdawek. Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono naszczurach i psach. Nie ustalono granicznego poziomu nie powodującego działań toksycznych, leczobjawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc./dobę,u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolulub indukowaniem enzymów na skutek działania anastrozolu. Po podaniu wyżej wymienionych dawekproduktu nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie i klastogennie.

Wpływ na płodność

W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice,podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średniezmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźnikiłączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności byłooczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkieparametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej poupływie 9 tygodni od zakończenia podawania leku.

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało znaczącą niepłodność i zwiększone niepowodzenie implantacji zarodków po dawce przynajmniej

0,02 mg/kg mc./dobę. Działanie to obserwowano po stosowaniu dawek istotnych klinicznie. Niemożna wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Działanie to było zależne od farmakologicznychwłaściwości leku i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania stosowania leku.

Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów w dawce do 1 mg/kg mc./dobęi królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało zmian teratogennych. Zaobserwowanezmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, byłyzwiązane z właściwościami farmakologicznymi produktu.

Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej0,02 mg/kg mc./dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związkuz oddziaływaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniupotomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanychw postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych.

Rakotwórczość

Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstości występowanianowotworów wątroby i polipów zrębowych macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samcówtylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa się, że nie mają oneznaczenia klinicznego u ludzi.

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworówjajnika i zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowanou samic mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powoduchłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazyi nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania produktu u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaPowidon Karboksymetyloskrobia sodowaMagnezu stearynianHypromeloza Makrogol 300 Tytanu dwutlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania